Atom

In den letzten Jahren hat sich die kontinuierliche Flusschemie zu einer leistungsstarken Plattform für den Molekülaufbau entwickelt, die Auswirkungen auf die organische Synthesechemie hat. Im Gegensatz zur herkömmlichen Batch-Methode werden chemische Umwandlungen in Durchflussreaktoren mit kleinem Durchmesser unter streng kontrollierten Bedingungen durchgeführt. Der kleine charakteristische Maßstab von Durchflussreaktoren und das damit verbundene hohe Verhältnis von Oberfläche zu Volumen ermöglichen effizientes Mischen, hervorragende Wärme- und Stoffübertragungsleistungen und eine enge Verweilzeitverteilung. Diese ermöglichen die Durchführung von Reaktionen nahe der intrinsischen Reaktionskinetik und gewährleisten so eine bessere Kontrolle der Reaktionsselektivität, eine höhere Effizienz und ein verbessertes Sicherheitsprofil gegenüber verwandten Batch-Prozessen. Darüber hinaus hat das geringe Lagervolumen in Kombination mit der Tatsache, dass die Reaktion entlang der Länge des Reaktionskanals aufgelöst wird, zu einer neuartigen Plattform geführt, die mit gefährlichen/toxischen Materialien, empfindlichen Reagenzien und instabilen Zwischenprodukten umgehen kann, was ein neues Bewertungsszenario eröffnet neue chemische Umwandlungen und Syntheserouten, die im Batch-Modus nur schwer (oder sogar unmöglich) zu erreichen sind. Daher gibt es in der Feinchemie- und Pharmaindustrie in jüngster Zeit einen wachsenden Trend zur kontinuierlichen Durchflusschemie, um effizientere, sicherere und nachhaltigere chemische Prozesse zu entwickeln, bei denen arbeits-/ressourcenintensive und ineffiziente Batch-Synthese-Ansätze immer noch dominieren und die Umwelt belasten Die Auswirkungen waren höher als in anderen Branchen.

Diclofenac-Natrium [(1) in Abbildung 1] ist ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament (NSAID) aus der Klasse der Phenylessigsäuren, das aufgrund seiner schnellen und wirksamen Wirkung häufig bei der Behandlung schmerzhafter und entzündlicher Erkrankungen rheumatischen und bestimmten nichtrheumatischen Ursprungs eingesetzt wird Absorption, starke Wirkung, begrenzte Nebenwirkungen, geringe individuelle Unterschiede und kurze Eliminationshalbwertszeit. Es hemmt die Biosynthese der Prostanoide, die Entzündungen, Schmerzen und Fieber im Körper verursachen, indem es sowohl an die Enzyme Cyclooxygenase-1 (COX-1) als auch Cyclooxygenase-2 (COX-2) bindet. Es ist in verschiedenen Verabreichungsformen erhältlich, die oral, rektal oder intramuskulär verabreicht werden können. Das Medikament wurde auf 74 nationalen Listen unentbehrlicher Arzneimittel aufgeführt und gilt als das achtgrößte Medikament der Welt. Obwohl seit der ersten Synthese von Diclofenac-Natrium durch Alfred Sallmann und Rudolf Pfister von der Ciba-Geigy AG (Schweiz, heute Novartis AG) im Jahr 1965 verschiedene Synthesewege für die Herstellung von Diclofenac-Natrium entwickelt wurden, verwendet die aktuelle industrielle Synthesemethode 2,6- Dichlor-N-diphenylanilin [(4) in Abbildung 1] als Schlüsselzwischenprodukt, da die empfindliche Amidhydrolyse von Hydroxyacetyldiphenylamin (3 zu 4) bei der Smiles-Umlagerung von Phenoxyacetamid (2 zu 3) im Batch-Prozess unvermeidlich ist (Schema 1). ). Daher führt dies zur Einführung einer Eintopf-Smiles-Umlagerung von 2 und Hydrolyse von 3 zu 4 im herkömmlichen Batch-Ansatz (Schema 1). Dies ist robust, allerdings wird bei der Amidhydrolyse von 3 eine C2-Einheit als Abfall in Form von 2-Hydroxyessigsäure-Natriumsalz entfernt, und anschließend muss eine neue C2-Gruppe erneut unter Verwendung von stark ätzendem und giftigem Chloracetylchlorid eingeführt werden. Infolgedessen ist die unvermeidbare Amidhydrolyse ein zusätzlicher Schritt in diesem traditionellen Batch-Verfahren, der nicht nur Abfall verursacht und die Effizienz verringert, sondern auch zu arbeitsintensiven und umständlichen Vorgängen führt.

In diesem Zusammenhang hat die Gruppe von Fener Chen vom Fachbereich Chemie der Fudan-Universität, China, eine sechsstufige kontinuierliche Durchflusssynthese von Diclofenac-Natrium aus kommerziell erhältlichem Anilin und Chloressigsäure entwickelt (Schema 2). Es wurde eine neuartige Kaskadenveretherung/Smiles-Umlagerung erreicht, bei der das resultierende 2-Chlor-N-phenylacetamid [(7) in Abbildung 2] und 2,6-Dichlorphenol direkt in einem Durchflussreaktor ohne die Umwandlung in ein Hydroxyacetyldiphenylamin (3) umgewandelt werden Bildung von 2,6-Dichlor-N-diphenylanilin 4, was im herkömmlichen Batch-Verfahren schwer zu erreichen ist. Die empfindliche Amidhydrolyse von Hydroxyacetyldiphenylamin (3) wurde unter genau kontrollierten Flussbedingungen perfekt eingeschränkt, wodurch die Entstehung gleicher Äquivalente an 2-Hydroxyessigsäure-Natriumsalzabfällen vermieden wurde. Offensichtlich entfällt dadurch die Notwendigkeit, die C2-Einheit erneut einzuführen, die beim aktuellen industriellen Batch-Ansatz erforderlich war. Eine Chlorierung, gefolgt von einer intramolekularen Friedel-Crafts-Cyclisierung und Hydrolyse lieferte dann das gewünschte Produkt. Die optimierte Synthese ergab eine isolierte Gesamtausbeute von 63 % bei einer Gesamtverweilzeit von 205 Minuten. Im Vergleich zur herkömmlichen Batch-Synthese sind die Hauptmerkmale dieses Flussansatzes zur Synthese von Diclofenac-Natrium eine hohe Atom- und Zeitökonomie, verbesserte Nachhaltigkeit sowie einfache Abläufe. Der kontinuierliche Flussansatz stellt einen umweltfreundlicheren und nachhaltigeren Prozess für seine Synthese dar, bei dem nur einfache, kostengünstige und leicht verfügbare Materialien und Reagenzien zum Einsatz kommen (Abbildung 3).

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Weitere Informationen: Lulu Wang et al., Six‐Step Continuous Flow Synthesis of Diclofenac Sodium via Cascade Etherification/Smiles Rearrangement Strategy: Tackling the Issues of Batch Processing, Chemistry – A European Journal (2022). DOI: 10.1002/chem.202201420

Dang Cheng ist Professor am Fachbereich Chemie der Fudan-Universität. Er erhielt 2014 seinen Doktortitel in Chemieingenieurwesen vom Institut für Verfahrenstechnik der Chinesischen Akademie der Wissenschaften. Anschließend absolvierte er ein Postdoktorat an der Technischen Universität Eindhoven und der Claude-Bernard-Universität Lyon 1, bevor er 2017 an die Fudan-Universität wechselte. Zu seinen Forschungsinteressen gehören: Strömungschemie, Arzneimittelsynthese im kontinuierlichen Durchfluss, Design und Entwicklung effizienter Durchflussreaktoren.

Fener Chen erhielt seinen MS in Pharmazie und seinen Ph.D. in organischer Chemie an der Sichuan-Universität. Er trat 1988 dem Wuhan Institute of Technology bei und wurde 1996 zum Professor befördert. 1998 wechselte er als ordentlicher Professor an die Fudan-Universität. Seine aktuellen Forschungsschwerpunkte liegen in der Entwicklung neuer asymmetrischer Katalysatoren, der asymmetrischen Totalsynthese von Naturstoffen im kontinuierlichen Fluss und dem computergestützten mechanismusbasierten Arzneimitteldesign (CADD). Prof. Fener Chen war Gastprofessor an zahlreichen renommierten Universitäten, darunter der Washington University, dem King's College London usw. Derzeit ist er Mitglied der Chinese Academy of Engineering.