Elektronische Fluktuationsdifferenz zwischen Trimethylamin N

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 19417 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Obwohl kleine organische Moleküle in Zellen als wichtig angesehen werden, um die Funktionen von Proteinen, ihre elektronischen Fluktuationen und die intermolekulare Wechselwirkung, die den physikochemischen Ursprung der molekularen Funktionen darstellt, unter physiologischen Bedingungen, d. h. verdünnten wässrigen Lösungen (0,18 mol L−1), zu steuern. , wurde aufgrund des Mangels an genauen und effizienten Beobachtungsmethoden nie geklärt. Hierin wurden die zeitlichen Entwicklungen der Wechselwirkungen in verdünnten wässrigen Lösungen von Trimethylamin-N-oxid (TMAO) und tert-Butylalkohol (TBA) mittels Ab-initio-Molekulardynamiksimulationen analysiert, die mit der Fragment-Molekültheorie beschleunigt wurden. Es ist bekannt, dass TMAO und TBA ähnliche Strukturen, aber entgegengesetzte physiologische Funktionen zur Stabilisierung und Destabilisierung von Proteinen haben. Es wurde klargestellt, dass TMAO stabile Polarisations- und Ladungsübertragungswechselwirkungen mit Wassermolekülen in der Nähe der hydrophilen Gruppe induziert und Wassermoleküle sogar in der Nähe der CH3–-Gruppe eingefangen werden. Diese sollten die Proteinstabilisierung beeinflussen. Das Verständnis der Lösungsdynamik wird zum Design künstlicher Chaperone in der Medizin der nächsten Generation beitragen.

Kleine organische gelöste Stoffe in Zellen haben verschiedene Auswirkungen auf Proteine. Beispielsweise wurde Trimethylamin-N-oxid (TMAO, Abb. S1a), das aus N+O−- und Methylgruppen (CH3–) besteht, in Tiefseefischen gefunden und ist ein bekannter Osmolyt, der die physiologischen Funktionen von Proteinen bewahrt1 . Die Effekte werden oft mit den Ionen wie (CH3)4 N+ und PO43− verglichen, die in der Hofmeister-Reihe2 besser zur Strukturierung von Wasser geeignet sind. Der Erhaltungsmechanismus des osmotischen Drucks ist jedoch noch umstritten; Zu den vorgeschlagenen Erklärungen gehören eine attraktive direkte Wechselwirkung zwischen TMAO und Proteinen2 oder indirekte Wechselwirkungen über strukturelle Veränderungen einer wässrigen Lösung als molekulares Aggregat3,4. Wenn der Mechanismus geklärt wird, durch den TMAO die physiologische Funktionserhaltung in Proteinen ermöglicht, würde dies einen grundlegenden wissenschaftlichen Beitrag beispielsweise zur nächsten Generation der Medizin leisten, indem die Entwicklung künstlicher Chaperone beschleunigt und der Mechanismus der Atherosklerose verstanden wird.

Die biophysikalische Chemie und Lösungsdynamik wässriger TMAO-Lösungen wurden aus experimenteller Sicht eingehend untersucht5,6,7,8,9,10,11,12,13,14. Vibrations- und Kernspinresonanzspektroskopie zeigten, dass sowohl die N+O−- als auch die CH3–-Gruppen von TMAO die Dynamik von Wassermolekülen in einer Lösung verlangsamen und dass die N+O−-Gruppen eine bemerkenswerte Fähigkeit haben, Wassermoleküle einzufangen5,6,7, 10,11,13. Diese Ergebnisse wurden sorgfältig durch Molekulardynamiksimulationen diskutiert, die auf klassischen Kraftfeldern basieren3,15,16,17,18. Es ist jedoch bekannt, dass die Ergebnisse von der Wahl des Kraftfeldes abhängen. Daher sind Ab-initio-Molekulardynamiksimulationen (AIMD) unerlässlich, um die experimentellen Ergebnisse präzise zu erklären und die Fähigkeit zur Regulierung des osmotischen Drucks künstlich zu gestalten. Obwohl es mehrere Born-Oppenheimer-AIMD-Simulationen im Sub-Pikosekundenbereich mit der Dichtefunktionaltheorie gab19,20,21,22,23,24, haben frühere Studien die intermolekulare Wechselwirkung, die den physikochemischen Ursprung der molekularen Funktionen darstellt, nicht aufgedeckt. Darüber hinaus waren die Zielsysteme aufgrund der hohen Rechenkosten der vorherigen AIMD-Simulationen auf kleine Größen beschränkt und die Konzentrationen (über 0,5 mol L−1) waren viel höher als unter natürlichen Bedingungen (d. h. denen in Tiefseefischen). ).

Ziel dieser Studie ist es, die elektronische Fluktuation und die zeitliche Entwicklung intermolekularer Wechselwirkungen in wässriger TMAO-Lösung unter realistischen Konzentrationsbedingungen zu klären. Zu diesem Zweck haben wir uns auf Wechselwirkungen zwischen gelösten Stoffen und Lösungsmitteln konzentriert und die ab initio effektive Fragmentpotential-Molekulardynamiksimulation (EFP-MD) angewendet, die sich besonders für die Durchführung von AIMD-Simulationen im Nanosekundenbereich für Systeme mit mehreren tausend Atomen eignet 25, 26, 27 ,28,29,30, für verdünnte wässrige TMAO-Lösungen (0,18 mol L−1). Zum Vergleich wurde auch eine verdünnte wässrige Lösung von tert-Butylalkohol (TBA, Abb. S1b), der als Proteindenaturierungsmittel5,6,16 bekannt ist, untersucht.

Die Strukturen von TMAO-, TBA- und H2O-Molekülen in der Gasphase wurden mit dem Quantenchemie-Programmpaket Gaussian1631 optimiert. Auf die Berechnungen wurde das Theorieniveau MP2/aug-cc-pVTZ32 angewendet und die Analyse des natürlichen Bindungsorbitals (NBO) durchgeführt. Die T1-Diagnosewerte33 der TMAO-, TBA- und H2O-Moleküle betrugen 0,013, 0,010 bzw. 0,010, was bestätigt, dass keine Multireferenznatur vorlag. Unter Verwendung der Wellenfunktionen für die optimierten Moleküle wurden die EFPs bei der aug-cc-pVTZ-Basisfunktion durch das im GAMESS-US-Programmpaket implementierte Modul „MAKEFP“ eindeutig definiert34.

Vor der Durchführung der EFP-MD-Simulationen haben wir die Genauigkeit der EFPs bewertet. Zu diesem Zweck haben wir die gesamten Wechselwirkungsenergien, die durch die quantenchemischen Berechnungen (MP2/aug-cc-pVTZ) erhalten wurden, in Elektrostatik (EES), Austauschabstoßung (EEXREP), Polarisation mit Ladungstransfer (EPOL + ECT) und zerlegt Dispersion (EDISP)-Wechselwirkungsenergiekomponenten durch lokalisierte Molekularorbitalenergiezersetzungsanalyse (LMO-EDA)35 und verglich sie mit den EFP-Ergebnissen. In den LMO-EDA-Berechnungen haben wir die Counterpoise-Methode angewendet, um die Basissatz-Überlagerungsfehler zu korrigieren.

Anschließend führten wir eine Reihe von EFP-MD-Simulationen für verdünnte wässrige TMAO- oder TBA-Lösungen und reines Wasser durch. In den EFP-MD-Simulationen verwendeten wir einen Satz kubischer periodischer Kästchen mit einer Seitenlänge von ~ 21 Å, die ein gelöstes Molekül und 300 H2O-Moleküle mit einem kanonischen (NVT) Ensemble und einem Grenzabstand von 10 Å enthielten. Für langfristige Terme wurden Dämpfungsausdrücke angewendet25. Die Größe der Simulationsbox wurde definiert, um die verdünnte wässrige Lösung (0,18 mol L−1) zu modellieren, was einer realistischen Konzentration für Tiefseefische entspricht. In den EFP-MD-Simulationen verwendeten wir einen Zeitschritt von 1 fs und eine Temperatur von 298,15 K (definiert mit einem Nosé-Hoover-Thermostat). Unter diesen Bedingungen wurde eine Reihe von mindestens 0,8 ns dauernden Äquilibrierungs- und 2,5 ns langen Produktionsläufen durchgeführt, um die Selbstdiffusionskonstanten, radialen Verteilungsfunktionen (RDFs) und zeitabhängigen intermolekularen Wechselwirkungsenergien zu bewerten.

Die chemische Genauigkeit von EFPs wurde für TMAO, TBA und H2O überprüft. Die EFPs reproduzierten Dipolmomente durch hochpräzise Ab-initio-Quantenchemieberechnungen mit einem Fehler von 0,14 D, was genauer ist als der von gut trainierten klassischen Kraftfeldmodellen16,17 (Tabelle S1). Die Strukturparameter der durch die EFPs optimierten TMAO/TBA-H2O-Dimermodelle stimmten innerhalb von 0,14 Å mit den Ergebnissen der MP2-Quantenchemieberechnung überein (Abb. S2, S3 und Tabellen S2, S3). Der geringfügige Unterschied in der Dimerbildung bestätigt die starre Rotornäherung in der EFP-Methode, zumindest innerhalb unserer Zielsysteme. Die gesamte Wechselwirkungsenergie und ihre Komponenten, berechnet mit der EFP-Methode, nahe der stabilen Konformation des TMAO/TBA-H2O-Dimers, reproduzierten genau die entsprechende LMO-EDA auf MP2-Ebene (Abb. S4, S5). Der mittlere absolute Fehler (MAE) der gesamten durch EFP und MP2 erhaltenen Wechselwirkungsenergie betrug 2,0 kcal mol−1. Der MAE jeder Wechselwirkungsenergiekomponente (EES, EEXREP, EPOL + ECT und EDISP) betrug 1,0, 0,6, 1,9 bzw. 0,6 kcal mol−1. Die durch die EFP-Methode beschriebene H2O-H2O-Wechselwirkung wurde bereits zuvor nachgewiesen29. Damit wurde die chemische Genauigkeit der EFP-Methode bestätigt. Es ist zu beachten, dass es bei der Definition von EFPs keine umständliche Anpassung gibt.

Eine Möglichkeit, die Transporteigenschaften durch MD-Simulationen zu diskutieren, ist die Berechnung der Selbstdiffusionskoeffizienten mithilfe der Einstein-Gleichung (Gleichung 1).

Der Diffusionskoeffizient von Wasser (Dwater) wurde experimentell mit 2,3 × 10–9 m2 s−136 beobachtet, und es wurde auch berichtet, dass Dwater in einer verdünnten wässrigen TMAO/TBA-Lösung (~ 0,2 mol L−1) ~ 10 beträgt % niedriger als in reinem Wasser6,18,37. Unsere Ab-initio-EFP-MD-Ergebnisse im Nanosekundenbereich konnten erfolgreich reproduzieren, dass diese gelösten Stoffe die Dynamik von Wassermolekülen verlangsamen (Tabelle S4).

Zur Untersuchung verdünnter wässriger TMAO/TBA-Lösungen wurden mehrere RDFs zwischen gelösten Stoffen und Lösungsmitteln berechnet (Abb. 1 und Tabelle S5). Die Koordinationszahlen der obersten Positionen gelöster Stoffe wurden durch Integration der RDFs für OTMAO/TBA-Owater und OTMAO/TBA-Hwater für den Bereich bis zu den ersten Minima bewertet. Die mit OTMAO/TBA-Owater berechnete Koordinationszahl betrug 3,3 für TMAO und TBA, während die mit OTMAO/TBA-Hwater berechnete Koordinationszahl 3,3 bzw. 2,0 für TMAO und TBA betrug. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die hydrophilen Gruppen von TMAO drei H2O-Moleküle als Wasserstoffbrückendonoren fest einschließen, während die von TBA zwei H2O-Moleküle und ein H2O-Molekül als Wasserstoffbrückendonoren bzw. -akzeptoren koordinieren. Wenn man sich auf die unteren Positionen von TMAO und TBA konzentriert, dh auf die Koordinationszahlen von XTMAO/TBA-O-Wasser, ist es offensichtlich, dass die CH3–-Gruppen von TMAO und TBA unterschiedliche Hydratationseigenschaften haben. Daher haben die RDFs für XTBA-Owater keine Peaks innerhalb von 2 Å, während XTMAO-Owater eine Koordinationszahl von 0,7 aufweist. Die CH3–-Gruppen von TBA weisen eine „hydrophobe Hydratation“ auf, während die von TMAO proaktiv H2O-Moleküle einfangen. Die CH3–-Gruppen von TMAO und TBA verhalten sich in verdünnten Lösungen unterschiedlich5,18.

Mit EFP-MD simulierte Lösungsstrukturen. (a) Schnappschuss von wässrigem TMAO. (b) RDFs der gelösten Stoff-Lösungsmittel-Stellen, g(r) und Hydratationszahlen, n(r), für wässriges TMAO. (c) Schnappschuss von wässrigem TBA. (d) Gelöst-Lösungsmittel-Stelle g(r) und n(r) für wässriges TBA. XTMAO/TBA wurde als Massenschwerpunkt der drei axialen Wasserstoffatome der CH3–-Gruppen in TMAO/TBA definiert.

Die TMAO/TBA···H2O-Wechselwirkungskorrelationsfunktion (p(t))38 (Gleichung 2) wurde berechnet, um die Wirkung der N+O−-, OH- und CH3–-Gruppen jedes gelösten Stoffes auf die Kinetik des zu klären Wassermoleküle in den verdünnten wässrigen TMAO/TBA-Lösungen (Abb. S6).

Hier ist h(t) eine Stufenfunktion, die als 1 definiert ist, wenn der Abstand zwischen jedem gelösten Stoff und der Lösungsmittelstelle kleiner als das erste Minimum jedes RDF ist (Tabelle S5). Andernfalls ist h(t) als 0 definiert. Die TMAO/TBA···H2O-Interaktionslebensdauern (Tabelle S6) wurden durch Anpassen von p(t) an \(a{e}^{-t/{\tau }_ {a}}+b{e}^{-t/{\tau }_{b}}\left(a+b=1\right)\) auf die Daten im Bereich 0 < t < 100 ps (Abb . S6); Die doppelte exponentielle Anpassung wurde angewendet, da sie bessere Ergebnisse lieferte als die einfache exponentielle Anpassung.

Die EFP-MD-Ergebnisse zeigten, dass die N+O−-Gruppe von TMAO und die OH-Gruppe von TBA drei H2O-Moleküle mit einer durchschnittlichen Lebensdauer von 31,2 bzw. 16,5 ps einfingen. Die berechnete Lebensdauer für TMAO stimmte mit denen überein, die durch dielektrische Spektroskopie (mindestens 50 ps bei ~ 300 K)13 und früheren AIMD-Simulationen (30–50 ps bei 320 K; für D2O-Lösung)19 ermittelt wurden. Die Lebensdauer in der Nähe der CH3–-Gruppe von TBA konnte aufgrund des Fehlens einer Hydratationshülle nicht definiert werden (siehe Abb. 1), während die in der Nähe von TMAO 6,9 ps betrug. Es wurde bestätigt, dass die CH3–-Gruppen von TMAO Wasser einfangen können.

EFP-MD kann verwendet werden, um die zeitliche Entwicklung von Dipolmomenten in verdünnten wässrigen TMAO/TBA-Lösungen zu untersuchen. Das Dipolmoment des in Abb. 2 gezeigten Wassermoleküls wird erhöht (maximal 4,20 D), wenn es sich der N+O−-Gruppe von TMAO nähert. Wenn sich ein Wassermolekül der OH-Gruppe von TBA nähert, erhöht sich in ähnlicher Weise das Dipolmoment (maximal 3,78 D). Die Ensemble-Mittelwerte zeigen, dass Wassermoleküle in der Nähe der N+O−-Gruppe von TMAO (r < 3,5 Å) und der entsprechenden OH-Gruppe von TBA das Dipolmoment um durchschnittlich 3,22 D (+ 12 %) und 3,01 D (+ 5) erhöhten %), verglichen mit den Wassermolekülen in reinem Wasser (Tabelle S7). Ersteres weist ein signifikanteres Dipolmoment auf, da TMAO in einer wässrigen Lösung ein großes Dipolmoment von 9,39 D aufweist. Im Allgemeinen werden Moleküle durch Polarisation in aggregierten Systemen stabilisiert. Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die Wassermoleküle in der Nähe der CH3–-Gruppe von TMAO und TBA im Vergleich zu den Wassermolekülen in reinem Wasser ein verringertes Dipolmoment aufweisen (um −1 % bzw. −3 %; Tabelle S7). Dies liegt daran, dass die sterische Barriere der CH3–-Gruppe nur einer kleinen Anzahl von Wassermolekülen die Koordination um das Wasser mit verringerten Dipolmomenten ermöglicht. Die Gesamtmittelwerte der Dipolmomente zeigen, dass der Einfluss des gelösten Stoffes auf Wasser bei etwa 4,5 Å konvergiert (Abb. 3 und Tabelle S7).

Beispiele für die zeitliche Entwicklung von Wasserdipolmomenten entlang 1 ns EFP-MD. Die Plotfarbe stellt die Abstände (NTMAO–Owater/CTBA–Owater) dar, wie durch den Schlüssel auf der rechten Seite angegeben.

1 ns lange Wasserfluktuation, gefärbt durch die Dipolmomente von H2O-Molekülen. Die Wassermoleküle im Abstand von 3,5, 4,0 und 4,5 Å vom gelösten Stoff werden von oben, von der Seite und von unten beobachtet. Die Plotfarbe stellt die Abweichung vom reinen Wasser (2,87 D) dar.

Es wird angenommen, dass die Verstärkung und Verringerung der Polarisation im umgebenden Wasser als Unterschiede in den Wechselwirkungsenergiekomponenten (EES, EEXREP, EPOL, ECT und EDISP) in der wässrigen TMAO/TBA-Lösung auftritt (Abb. 4, S7, S8 und). Tabellen S8, S9). Daher werden die Wechselwirkungsenergiekomponenten in der Nähe der hydrophilen/hydrophoben Gruppen diskutiert.

1 ns lange Wasserfluktuation, gefärbt durch TMAO/TBA-Wasser-Wechselwirkungen. Die Wassermoleküle innerhalb von 3,5, 4,0 und 4,5 Å vom gelösten Stoff werden von der Seite beobachtet.

Erstens waren die Polarisations- und Ladungsübertragungswechselwirkungen zwischen gelöstem Stoff und Lösungsmittel in der Nähe der N+O−-Stellen (r < 3,5 Å) in der TMAO-Lösung mehr als doppelt so hoch wie die der OH-Stellen in der TBA-Lösung (Abb. 4). , S7 und Tabelle S8). Die NBO-Analyse erklärt die Ladungsübertragungswechselwirkung mit einem Dimermodell (Abb. S9, S10 und Tabelle S10). Das Protonenakzeptororbital von TMAO weist eine signifikante Überlappung mit dem H2O-Orbital um die hydrophile Gruppe auf und erleichtert den Ladungstransfer (0,04 e). Allerdings ist die Orbitalüberlappung zwischen der OH-Gruppe von TBA und H2O gering; Daher ist der Ladungstransfer gering (0,01 e). Daraus können wir schließen, dass die Faktoren, die dazu führen, dass die N+O−-Gruppe Wasser in einer wässrigen TMAO-Lösung stark ergänzt, die Polarisations- und Ladungsübertragungswechselwirkungen sind, die sich aus der großen Polarisation von TMAO ergeben.

Als nächstes analysierten wir die Wechselwirkung zwischen der CH3–-Gruppe und den umgebenden Wassermolekülen (r < 3,5 Å) in einer TMAO/TBA-Lösung. In diesem Fall verursacht der Unterschied im gelösten Stoff keinen Unterschied in den Ladungsübertragungs- und Dispersionswechselwirkungen (Abb. 4, S8 und Tabelle S9). Dies kann durch die geringe Überlappung zwischen den Protonendonorbitalen der CH3–-Gruppen von TMAO/TBA und den Molekülorbitalen von Wasser erklärt werden (Abb. S9, S10, Tabelle S10). Allerdings ist die Polarisationswechselwirkungsenergie von TMAO mehr als doppelt so hoch wie die von TBA. Das große Dipolmoment von TMAO in einer wässrigen Lösung beeinflusst sogar die CH3–-Gruppe. Unter der Annahme, dass die Polarisationswechselwirkung Null wäre, würde sich die Wechselwirkung zwischen der CH3–-Gruppe von TMAO und Wasser aufgrund des Beitrags der Dispersionswechselwirkung, die der von TBA ähnelt, und einer hydrophoben Wechselwirkung bei −0,8 kcal mol−1 stabilisieren induziert werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die attraktiven Wechselwirkungen in der Nähe der CH3–-Gruppe von TMAO durch Polarisationswechselwirkungen gekennzeichnet sind.

Diese Studie stellt einen beispiellosen Versuch dar, den Einfluss eines Osmolyten TMAO und eines Denaturierungsmittels TBA auf die Fluktuation des elektronischen Zustands verdünnter wässriger Lösungen zu diskutieren, indem die zeitliche Entwicklung der intermolekularen Wechselwirkungen analysiert wird; Diese Wechselwirkungen können nur mit der Ab-initio-EFP-MD-Methode auf ihren physikalisch-chemischen Ursprung zurückgeführt werden. Mit der EFP-MD-Methode im Nanosekundenbereich gelang es, die experimentellen Ergebnisse zu reproduzieren, dh TMAO und TBA verlangsamen die Dynamik von Wassermolekülen. Wir analysierten die stabilisierenden Effekte der Enthalpie und konzentrierten uns dabei auf Wechselwirkungen zwischen gelösten Stoffen und Lösungsmitteln. Unsere Simulationsergebnisse zeigten, dass in verdünnten wässrigen Lösungen das Dipolmoment der Wassermoleküle in der Nähe der hydrophilen Gruppe von TMAO und TBA um durchschnittlich 12 % bzw. 5 % zunahm. Das Dipolmoment der CH3–-Gruppe nahm für TMAO und TBA im Durchschnitt um –1 % bzw. –3 % ab. Wenn die chemischen Strukturen der gelösten Stoffe ähnlich waren, änderten sich die Eigenschaften der Wechselwirkung zwischen gelöstem Stoff und Lösungsmittel je nach lokaler Struktur und Polarität des Ortes. TMAO ermöglichte stabile Polarisations- und Ladungsübertragungswechselwirkungen mit Wassermolekülen in der Nähe der hydrophilen Gruppe, und die große Polarisation gelöster Stoffe wirkte sich auf Wassermoleküle in der Nähe der CH3–-Gruppe aus. Allerdings war die Polarisation von TBA vernachlässigbar und hatte keinen Einfluss auf Wassermoleküle in der Nähe der CH3–-Gruppe; die Wechselwirkung war hydrophob. Der Einfluss kleiner amphiphiler Moleküle auf die Änderung des elektronischen Zustands in wässrigen Lösungen ist erheblich, und in Zukunft wird es notwendig sein, den Mechanismus zu untersuchen, durch den Osmolyte und Denaturierungsmittel die Stabilität von Proteinen in biologischen Umgebungen steuern, und zwar mithilfe von Ab-initio-Simulationen unter Einbeziehung elektronischer Daten Fluktuationseffekte berücksichtigen.

Die während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind im Hauptartikel oder in den Zusatzinformationen enthalten.

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NK dankt für die Unterstützung des JST ACT-X-Projekts der Japan Science and Technology Agency (Fördernummer JPMJAX20A9). HM dankt dem JSPS KAKENHI für seine Unterstützung (Fördernummer 21H01894). Die Berechnungen wurden mithilfe von Supercomputerressourcen durchgeführt, die vom Research Center for Computational Science (RCCS) an den Okazaki Research Facilities der National Institutes of Natural Sciences (NINS), Japan, bereitgestellt wurden (Projekt Nr. 22-IMS-C015).

Abteilung für Angewandte Chemie, Fakultät für Naturwissenschaften und Technik, Chuo-Universität, Bunkyo-ku, Tokio, 112-8551, Japan

Nahoko Kuroki, Tamon Funakura und Hirotoshi Mori

JST, ACT-X, Kawaguchi, Saitama, 332-0012, Japan

Nahoko Kuroki

Abteilung für Chemie und Biochemie, Graduate School of Humanities and Sciences, Ochanomizu University, Bunkyo-ku, Tokio, 112-8610, Japan

Yukina Uchino

Abteilung für Theoretische und Computergestützte Molekularwissenschaft, Institut für Molekularwissenschaft, Myodaiji, Okazaki, 444-8585, Japan

Hirotoshi Mori

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NK und HM konzipierten die Studie. TF entwickelte den EFP-MD-Code unter der Aufsicht von HMYU und TF führte die EFP-MD-Simulationen durch und analysierte die Ergebnisse unter der Aufsicht von NK und HMNK visualisierte die Ergebnisse. YU und NK verfassten den Originalentwurf des Manuskripts mit Beiträgen der anderen Autoren. NK und HM haben das Manuskript bearbeitet. Alle Mitautoren lasen und kommentierten die aufeinanderfolgenden Entwürfe des Manuskripts.

Korrespondenz mit Nahoko Kuroki oder Hirotoshi Mori.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Kuroki, N., Uchino, Y., Funakura, T. et al. Elektronische Fluktuationsdifferenz zwischen Trimethylamin-N-oxid und tert-Butylalkohol in Wasser. Sci Rep 12, 19417 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-24049-0

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Eingegangen: 25. Juli 2022

Angenommen: 09. November 2022

Veröffentlicht: 12. November 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-24049-0

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