Allgemeiner Zugang zu Cubanen als Benzolbioisosteren

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Der Ersatz von Benzolringen durch sp3-hybridisierte Bioisostere in Arzneimittelkandidaten verbessert im Allgemeinen die pharmakokinetischen Eigenschaften bei gleichzeitiger Beibehaltung der biologischen Aktivität1,2,3,4,5. Starre, gespannte Gerüste wie Bicyclo[1.1.1]pentan und Cuban sind besonders gut geeignet, da die Ringspannung ihren CH-Bindungen eine hohe Bindungsstärke und damit metabolische Stabilität verleiht. Cuban ist das ideale Bioisoster, da es geometrisch am ehesten mit Benzol übereinstimmt6,7. Derzeit fungieren jedoch alle Cubane im Arzneimitteldesign, wie fast alle Benzol-Bioisostere, ausschließlich als Ersatz für einfach oder para-substituierte Benzolringe1,2,3,4,5,6,7. Dies ist auf die Schwierigkeit zurückzuführen, 1,3- und 1,2-disubstituierte Cuban-Vorläufer zugänglich zu machen. Die Übernahme von Cuban in die Arzneimittelentwicklung wurde zusätzlich durch die schlechte Kompatibilität von Kreuzkupplungsreaktionen mit dem Cuban-Gerüst aufgrund einer konkurrierenden metallkatalysierten Valenzisomerisierung behindert8,9,10,11. Hier berichten wir über zweckmäßige Wege zu 1,3- und 1,2-disubstituierten Cuban-Bausteinen unter Verwendung eines geeigneten Cyclobutadien-Vorläufers bzw. einer photolytischen C-H-Carboxylierungsreaktion. Darüber hinaus nutzen wir die langsame oxidative Addition und schnelle reduktive Eliminierung von Kupfer, um Kreuzkupplungsprotokolle für C–N, C–C(sp3), C–C(sp2) und C–CF3 zu entwickeln12,13. Unsere Forschung ermöglicht die einfache Umwandlung aller Cuban-Isomere in Arzneimittelkandidaten und ermöglicht so den idealen bioisosterischen Ersatz ortho-, meta- und para-substituierter Benzole.

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Wir danken Z. Dong, P. Sarver, Y. Liang, C. Oswood, W. Liu und M. Heilmann für Diskussionen; I. Pelcer und K. Conover für Unterstützung bei der NMR-Spektroskopie; R. Lambert für seine Unterstützung bei der Erstellung dieses Artikels; J. Piesvaux, JP Imredy, RL Kraus und B. Lacey für Hilfe bei der Erstellung biologischer Profile; und A. Beard, M. Darlak, S. McMinn, L. Nogle, M. Pietrafitta, D. Smith und Y. Ye (alle Merck & Co., Inc.) für Hilfe bei der Umkehrphasenchromatographie. Die Forschung wurde vom NIH National Institute of General Medical Sciences (NIGMS), dem NIH (R35GM134897-03), der Princeton Catalysis Initiative und freundlichen Geschenken von Merck & Co., Inc., Bristol-Myers Squibb (BMS) unterstützt. Celgene, Genentech, Janssen Research and Development LLC und Pfizer. MPW wurde von der Deutschen Akademie der Naturforscher Leopoldina gefördert (LPDS 2018-16). FB wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert – 421436809, und JD wurde durch ein SNSF Early Postdoc.Mobility-Stipendium unterstützt.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Mario P. Wiesenfeldt, James A. Rossi-Ashton, Ian B. Perry

Merck Center for Catalysis an der Princeton University, Princeton, NJ, USA

Mario P. Wiesenfeldt, James A. Rossi-Ashton, Ian B. Perry, Johannes Diesel, Olivia L. Garry, Florian Bartels und David WC MacMillan

Lancaster University, Lancaster, Großbritannien

Susannah C. Coote

Abteilung für Entdeckungschemie, Merck & Co., Inc., Boston, MA, USA

Xiaoshen Ma, Charles S. Yeung und David J. Bennett

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MPW und IBP entwickelten den Weg zu Dimethylcuban-1,3-dicarboxylat. OLG, MPW und JAR-A. entwickelten den Weg zu 1-tert-Butyl-2-methylcuban-1,2-dicarboxylat. JAR-A. und IBP entwickelten die Aminierungsreaktion, JD und MPW entwickelten die Alkylierungsreaktion, MPW, FB und JD entwickelten die Arylierungsreaktion und JAR-A. und FB entwickelte die Trifluormethylierungsreaktion. JAR-A. wandten die Reaktionen auf neue Cuban-Isomere an und synthetisierten die Arzneimittelanaloga. Biologische Tests wurden von XM, CSY und DJBDWCM durchgeführt, SCC, XM, CSY und DJB gaben Ratschläge. DWCM, MPW, JAR-A., IBP und JD haben den Artikel mit Beiträgen aller Autoren verfasst. DWCM leitete das Projekt.

Korrespondenz mit David WC MacMillan.

DWCM erklärt eine Eigentumsbeteiligung am Penn PhD-Photoreaktor, der in dieser Arbeit zur Bestrahlung von Reaktionen verwendet wird. Die anderen Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.

Nature dankt Kaid Harper und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Wiesenfeldt, MP, Rossi-Ashton, JA, Perry, IB et al. Allgemeiner Zugang zu Cubanen als Benzolbioisosteren. Natur (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06021-8

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Eingegangen: 20. Januar 2023

Angenommen: 27. März 2023

Veröffentlicht: 04. April 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06021-8

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