Die voraussichtliche Wirkung von Fucoidan auf die durch Oxaliplatin verursachte Milzfunktionsstörung bei männlichen Ratten durch endoplasmatische Stressdynamik

Wissenschaftliche Berichte Band 12, Artikelnummer: 22147 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Fucoidane (FUCs) sind hochsulfatierte Polysaccharide, die in verschiedenen Systemen vielfältige Wirkungen zeigen. Oxaliplatin (OXA) ist ein platinhaltiges Chemotherapeutikum mit mehreren Nebenwirkungen, die seine Anwendung einschränken. Ziel der aktuellen Studie war es, die potenzielle Wirkung von FUC bei männlichen Ratten mit durch OXA induzierter Milzfunktionsstörung zu bestimmen. Achtzig erwachsene männliche Ratten im Alter von 8–9 Wochen und einem Gewicht von 190–230 g wurden in vier Gruppen eingeteilt: (Gruppe I: die Kontrollgruppe): Den Ratten wurde normale Kochsalzlösung verabreicht; (Gruppe II: mit FUC behandelte Kontrollen): Ratten wurden mit FUC behandelt; (Gruppe III: Gruppe mit Milzfunktionsstörungen): Ratten wurden mit 8 mg/kg OXA behandelt. (IV: Mit FUC behandelte Milzfunktionsstörung): Ratten wurden mit OXA als Gruppe III behandelt, dann wurde Fucoidan verabreicht. Am Ende des Experiments wurde Blut entnommen, um rote und weiße Blutkörperchen zu bestimmen. Milzgewebe wurden für biochemische Tests, oxidative Stressmarker wie MDA und Katalase, Entzündungsmarker (TNF-alpha, IL6) und apoptotische Marker (Caspase 3) sowie die Genexpression von Nrf2, Mapk1-Genexpression und endoplasmatische Stressparameter in einen Teil unterteilt und der andere Teil wurde für immunhistochemische und histopathologische Analysen verwendet. Im Vergleich zur Gruppe mit OXA-induzierter Milzfunktionsstörung senkte FUC die hohen Werte von MDA, TNF-alpha, IL6, Caspase-3, Mapk1 und dem durch OXA induzierten endoplasmatischen Stress signifikant und erhöhte den Spiegel von Katalase und Nrf2. Fucoidan hat die histopathologischen und immunhistochemischen Veränderungen im Vergleich zur Gruppe mit OXA-induzierter Milzfunktionsstörung korrigiert. Zusammenfassend legen unsere Ergebnisse nahe, dass Fucoidan eine bedeutende Rolle bei der Behandlung der durch OXA induzierten Milzfunktionsstörung spielt.

Fucoidane (FUCs) sind hochsulfatierte Polysaccharide, die aus den Zellwänden verschiedener Braunalgenarten, wie Saccharina japonica, und bestimmter Tierarten wie Seegurken isoliert werden1.

FUCs haben viele Biowirkungen, die in mehreren früheren Studien nachgewiesen wurden, darunter hypoglykämische, antioxidative, entzündungshemmende, gerinnungshemmende und antivirale Wirkungen, und stellen ein funktionelles Lebensmittel dar, das zusätzliche systemische Wirkungen entfalten kann2.

Aufgrund der möglichen Variationen in seiner chemischen Struktur variieren die biologischen Wirkungen von FUC von Art zu Art. FUC ist nicht konstant und variiert von Typ zu Typ je nach Art der Isolationsquelle, da seine Bestandteile wie Uronsäure, D-Xylose, D-Mannose und D-Galactose je nach Art variieren, was auf ein globales FUC-Risiko in der Region hinweist Industrie für verschiedene pathologische Zustände3,4.

Die zuvor untersuchten therapeutischen Wirkungen von FUC, seine ungiftige Natur, seine Biokompatibilität insgesamt mit seinen heilenden Wirkungen bei Arthritis, Lebererkrankungen, Gehirnerkrankungen, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sowie seine Rolle bei der Unterdrückung von Fibrose bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der Zellintegrität in vielen Fällen pathologische Zustände, werfen stark Forschungsfragen hinsichtlich der bedeutenden Rolle von FUC bei der Behandlung und Prävention dieser Störungen sowie anderer Krankheiten auf5.

Die Milz kann eine wesentliche Rolle bei Körperfunktionen wie Blutfiltration, Immunität, Phagozytose, Eisenstoffwechsel, Entfernung infektiöser Substanzen und gestörter Erythrozyten (rote Blutkörperchen) spielen. Darüber hinaus stellt die Milz das größte Lymphgewebe dar. Folglich beeinträchtigt eine Milzfunktionsstörung eine Vielzahl biologischer Körperfunktionen6.

OXA, ein platinhaltiges Chemotherapeutikum, das im Allgemeinen als Erst- oder Zweitlinientherapie bei Darmkrebs eingesetzt wird7, ist ein Alkylierungsmittel, das durch intrazelluläre Hydrolyse Zytotoxizität induziert. Die Platinverbindung bindet an die DNA und bildet Vernetzungen, die die DNA-Replikation und -Transkription hemmen, was zum Zelltod führt, der die Apoptose stimuliert8.

Obwohl OXA gegen viele Krebsarten hochwirksam ist, sind seine Nebenwirkungen die Hauptursache für eine Dosisbegrenzung und stellen ein Hindernis für eine wirksame Behandlung von Krebs dar, insbesondere gastrointestinale Nebenwirkungen, periphere Neuropathie und hämatologische Toxizität9.

Interessanterweise sind die pathophysiologischen Mechanismen, die der OXA-induzierten Milzfunktionsstörung zugrunde liegen, nicht vollständig geklärt10, aber frühere Studien bestätigten, dass OXA über verschiedene Mechanismen oxidativen Stress (OS), Entzündung, Apoptose und Fibrose verursacht11.

Es ist notwendig, die Nebenwirkungen von OXA zu verringern und seine Wirksamkeit gegen Krebs zu erhöhen, was durch die Kombination von OXA mit Naturprodukten erreicht werden kann12.

Wir gehen daher davon aus, dass FUC eine Rolle bei Milzfunktionsstörungen spielen könnte, indem es den durch OXA verursachten entzündlichen, apoptotischen, oxidativen und endoplasmatischen Retikulumstress verbessert.

Die Studie wurde an 80 erwachsenen männlichen Ratten des lokalen Stammes mit einem Gewicht von 6 Monaten (190–230 g) durchgeführt. Die Ratten wurden in gut belüfteten Standardkäfigen bei Raumtemperatur gehalten und hatten während der gesamten Arbeitsdauer freien Zugang zu Wasser und Futter. Die maximale Anzahl an Ratten pro Käfig wurde auf drei festgelegt, um eine Überfüllung des Käfigs oder eine verminderte Sauberkeit zu vermeiden. Die Ratten wurden fünfmal pro Woche auf Anzeichen von Käfigaggression überwacht. Alle Verfahren wurden gemäß der Ethikkommission der Tanta University (Genehmigungscodenummer: 34448/2/21) und in Übereinstimmung mit den ARRIVE-Richtlinien durchgeführt.

FUC wurde von Sigma-Aldrich Co, (Louis, MO) geliefert.

OXA wurde von Sigma-Aldrich Co, (Louis, MO) geliefert.

Alle diese Medikamente wurden in Kochsalzlösung gelöst.

Nach einer Woche Akklimatisierung wurden die Ratten in vier Gruppen (jeweils 20 Ratten) eingeteilt:

Gruppe I: Kontrollgruppe: Die Ratten wurden 8 Wochen lang wöchentlich mit einer intraperitonealen Injektion von 0,5 ml normaler Kochsalzlösung behandelt.

Gruppe II: Mit FUC behandelte Kontrolle: Die Ratten wurden 8 Wochen lang täglich mit 100 mg/kg FUC behandelt, das durch intraperitoneale Injektion verabreicht wurde13.

Gruppe III: Milzfunktionsstörung: Die Ratten wurden 8 Wochen lang wöchentlich mit 8 mg/kg OXA (0,5 ml) durch intraperitoneale Injektion behandelt.

Gruppe IV: Mit FUC behandelte Milzfunktionsstörung: Die Ratten wurden mit 8 mg/kg OXA 0,5 ml behandelt, das als dritte Gruppe verabreicht wurde, plus FUC 100 mg/kg täglich durch intraperitoneale Injektion über einen Zeitraum von acht Wochen, die gleichzeitig gleichzeitig verabreicht wurde Zeit mit OXA, dass FUC11.

Am Ende des Versuchszeitraums wurden männliche Ratten durch intraperitoneale Injektion von Pentobarbital (50 mg/kg)14 anästhesiert, durch Zervixluxation getötet und Blutproben wurden durch Enthauptung aller Tiere entnommen und dann in Röhrchen mit Ethylendiamintetraessigsäure überführt ( EDTA) als Antikoagulans, das Gewicht der Blutzellen (WBCs) und die Anzahl der Erythrozyten wurden bestimmt.

Das Milzgewebe der Tiere aus jeder untersuchten Gruppe wurde zufällig in drei Abteilungen aufgeteilt. Eine Probe der Abteilung sieben wurde nach ordnungsgemäßer Homogenisierung für biochemische Probenanalysen bestimmt. Eine weitere Probe aus Abteilung 6 wurde für die Echtzeit-Genexpressionsanalyse zugewiesen. Die sieben Proben der dritten Abteilung wurden für die Analyse histopathologischer und immunhistochemischer Veränderungen verwendet.

Die zugeordneten Gewebeproben wurden in kaltem Phosphatpuffer (pH 7,4) homogenisiert und anschließend 10 Minuten bei 3000 U/min zentrifugiert. Die resultierenden Überstände wurden in sauberen Aufbewahrungsröhrchen aus Kunststoff getrennt und bei – 80 °C gelagert, um für die Immunoassay-Bestimmung von Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) (Kat.-Nr. MBS355371) (Empfindlichkeit < 1 pg/ml) verwendet zu werden Interleukin-6 (IL-6) (Kat.-Nr. MBS726707) (Empfindlichkeit 1,0 pg/ml) als Entzündungsmarker durch ELISA-Kits.

Außerdem wurde ein kolorimetrischer Test zur Bestimmung des MDA-Spiegels als OS-Marker gemäß der in Ref. 15 beschriebenen Methode durchgeführt: Katalase als Antioxidans-Marker (Kat.-Nr.: ab83464), Stickstoffmonoxid (NO)-Spiegel (Kat.-Nr : E-BC-K035-M) (Empfindlichkeit 0,16 μmol/L), NO-Konzentration wurde indirekt durch Nitrat-/Nitritnachweis geschätzt, Caspase-3-Aktivität als Marker für Apoptose (Kat.-Nr.: ab39401) und (Kat.-Nr. 500– 0006, Bio-Rad Protein Assay) wurde verwendet, um die Gesamtproteine ​​von Milzgewebehomogenaten zu messen.

Quantitative Schätzung der Stressparameter des endoplasmatischen Retikulums (GRP78-, CHOP- und DPP4-Befunde), der mitogenaktivierten Proteinkinase (Mapk1), des mit dem Kernfaktor Erythroid2 verbundenen Faktors (Nrf2) und der relativen Genexpression durch Echtzeit-PCR.

Die Gesamt-RNA wurde aus gefrorenem Milzgewebe nach der Verarbeitung mit dem Qiagen RNeasy Total RNA Isolation Kit (Qiagen, Hiden, Deutschland) gemäß dem vom Hersteller bereitgestellten Protokoll extrahiert. Mit einem NanoDrop-Spektrophotometer (NanoDrop Technologies, Inc. Wilmington, USA) wurden die Gesamt-RNA-Konzentration und die Reinheit bei den Verhältnissen OD260 bzw. OD260/280 gemessen. RNA hat ein A260/A280-Verhältnis von 1,9–2,2 und die RNA wurde dann bei –80 °C konserviert. Anschließend erfolgte die Synthese des ersten Strangs mit dem Super-Script III First-Strand Synthesis System für Echtzeit-PCR-Kit (Life Technologies, Carlsbad, Kalifornien, USA) gemäß den Anweisungen des Herstellers. PCR-Reaktionen wurden unter Verwendung von Power SYBR Green PCR Master Mix (Life Technologies, Carlsbad, Kalifornien, USA) gemäß den Anweisungen des Herstellers durchgeführt. MAPK-, Nrf2-, GRP78-, CHOP- und DPP4-mRNA-Transkripte wurden relativ zum Housekeeping-Gen GAPDH-Gen quantifiziert, das als interne Kontrolle verwendet wurde. Es wurden sequenzspezifische Primer entworfen (Tabelle 1). Die thermischen Zyklusbedingungen waren wie folgt: Auf die anfängliche Denaturierung bei 95 °C für 10 Minuten folgten 40 Zyklen mit Denaturierung bei 95 °C für 15 Sekunden, Tempern bei 60 °C für 30 Sekunden und Verlängerung bei 72 °C für 30 Sekunden. Am Ende des letzten Zyklus wurde die Temperatur zur Schmelzkurvenanalyse von 60 auf 95 °C erhöht. Die relative Genexpression wurde automatisch unter Verwendung der Vergleichsschwellenwertmethode (Ct) für die Werte des Ziel- und des Referenzgens unter Verwendung der 2-ΔΔCT-Formel berechnet.

Milzproben wurden in 10 % Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet. Fünf-µm-Schnitte von formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Blöcken wurden zur routinemäßigen histopathologischen Untersuchung mit Hämatoxylin und Eosin (H&E) gefärbt. Die Objektträger wurden auf histopathologische Veränderungen wie architektonische Anomalien, Entzündungsreaktionen, Gefäßverstopfung und Apoptose untersucht.

Gewebeschnitte wurden in Xylol entparaffiniert und mit abgestuften Alkoholkonzentrationen dehydriert. Die Antigengewinnung erfolgte durch 10-minütiges Eintauchen in Citratpuffer (pH 6,0) bei 95 °C. Anschließend wurden die Gewebeproben 15 Minuten lang auf natürliche Weise mit 0,3 % H2O2 inkubiert, um die endogene Peroxidaseaktivität zu blockieren.

Nach dem Waschen in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) erfolgte die Inkubation mit Anti-bcl-2-Antikörpern (C-2: sc-7382, Santa Cruz Biotechnology, INC, USA, Verdünnung 1:100) für 2 Stunden bei Raumtemperatur . Anschließend wurden die Objektträger gewaschen und mit biotinylierten Sekundärantikörpern 20 Minuten lang inkubiert. Nach dem Waschen wurden die Schnitte 30 Sekunden lang mit Diaminobenzidin-Substrat-Chromogen-Lösung (DAB) inkubiert. Abschließend wurden alle Schnitte mit Hämatoxylin nach Mayer gegengefärbt. Negativkontrollen wurden durchgeführt, indem der primäre Antikörper durch PBS ersetzt wurde.

Die zytoplasmatische Färbung wurde als positiv für bcl-2 interpretiert. Die Bcl-2-Bewertung war unter Berücksichtigung von zehn Hochleistungsfeldern (400×) wie folgt: Bewertung 0 (keine Färbung), Bewertung + 1 (schwach positiv, Färbung von < 10 % der Zellen), Bewertung + 2 (mäßig, Färbung von 10–75 % der Zellen) und Score + 3 (stark positiv, Färbung von > 75 % der Zellen). Werte von 0 und + 1 galten als negativ und Werte von + 2 und + 3 galten als positiv für die bcl-2-Expression16.

Fünf nicht überlappende Zufallsfelder (Vergrößerung: 400-fach; Fläche: 0,071 mm2) von Milzgewebeschnitten wurden ausgewählt, fotografiert und zur morphometrischen Untersuchung eingereicht. Die Quantifizierung der optischen Farbdichte und des mittleren Flächenprozentsatzes von bcl2-immunhistochemisch positiven Zellen in DAB-gefärbten Schnitten wurde mit Bildsoftware (Media Cybernetics) durchgeführt.

Die erhaltenen Ergebnisse wurden unter Verwendung des Mittelwerts ± Standardabweichung dargestellt. Zur Analyse und Bewertung der Signifikanz wurden eine einfaktorielle ANOVA und der Tukey-Post-hoc-Test verwendet. Statistische Signifikanz wurde bei p-Werten < 0,05 berücksichtigt. Für statistische Analysen wurde die SPSS-Software (Version 23.0, IMB, NY) verwendet.

Die in diesen Experimenten verwendeten Tiere wurden gemäß den von der Ethikkommission der Tanta University genehmigten Verfahren behandelt (Genehmigungscodenummer: 34448/2/21). Es war keine menschliche Blutprobe enthalten.

Diese Arbeit umfasste keine menschlichen Blutproben, sondern nur Tierproben.

Der Milz-Katalase-Spiegel war in der mit OXA behandelten Gruppe im Vergleich zu anderen untersuchten Gruppen signifikant verringert (P < 0,05), während die MDA- und NO-Spiegel das Gegenteil zeigten. Die gleichzeitige Behandlung mit FUC erhöhte den Katalasespiegel signifikant und senkte die MDA- und NO-Spiegel signifikant (P < 0,05). Die TNF-α- und IL-6-Spiegel der entzündlichen Biomarker zeigten einen signifikanten Anstieg in der mit OXA behandelten Gruppe im Vergleich zu anderen untersuchten Gruppen (P < 0,05). . Andererseits verringerte die gleichzeitige Behandlung mit FUC alle oben genannten Entzündungsbiomarker signifikant (P < 0,05). Der Caspase-3-Spiegel im Milzgewebe zeigte einen signifikanten Anstieg in der mit OXA behandelten Gruppe im Vergleich zu anderen untersuchten Gruppen (P < 0,05). Andererseits verringerte die gleichzeitige Behandlung mit FUC den Caspase-3-Spiegel im Milzgewebe signifikant (P < 0,05) (Tabelle 2).

Die Anzahl der Erythrozyten und Leukozyten zeigte einen signifikanten Rückgang (Anämie bzw. Leukopenie) in der mit OXA behandelten Gruppe im Vergleich zu anderen untersuchten Gruppen (P < 0,05). Andererseits erhöhte die gleichzeitige FUC-Behandlung die Anzahl der Erythrozyten und Leukozyten signifikant (P < 0,05) (Tabelle 3).

Die mRNA-Expression von MAPK, GRP78, CHOP und DPP4 zeigte einen signifikanten Anstieg in der mit OXA behandelten Gruppe im Vergleich zu anderen untersuchten Gruppen (P < 0,05), während die mRNA-Genexpression von NrF2 das Gegenteil zeigte. Die gleichzeitige Behandlung mit FUC verringerte MAPK, GRP78, CHOP und signifikant DPP4-m-RNA-Genexpression und signifikant erhöhte NrF2-mRNA-Genexpression (P < 0,05) (Abb. 1, 2, 3, 4, 5).

Wirkung der FUC-Behandlung auf die NrF2-mRNA-Genexpression. Die Werte werden als Mittelwert ± SD dargestellt. Die Daten werden als Mittelwert ± SD dargestellt. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung einer einfaktoriellen ANOVA mit Tukeys Post-Hoc-Test, dem Computerprogramm SPSS, durchgeführt. a–dSignifikanter Unterschied zwischen den Gruppen bei *p < 0,05. aBedeutung aus Gruppe I; bSignifikanz aus Gruppe II; cSignifikanz aus Gruppe III; Bedeutung aus Gruppe IV. Der Freiheitsgrad beträgt (3) zwischen Gruppen und (24) innerhalb von Gruppen (insgesamt = 27).

Wirkung der FUC-Behandlung auf die Mapk1-mRNA-Genexpression. Die Werte werden als Mittelwert ± SD dargestellt. Die Daten werden als Mittelwert ± SD dargestellt. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung einer einfaktoriellen ANOVA mit Tukeys Post-Hoc-Test, dem Computerprogramm SPSS, durchgeführt. a–dSignifikanter Unterschied zwischen den Gruppen bei *p < 0,05. aBedeutung aus Gruppe I; bSignifikanz aus Gruppe II; cSignifikanz aus Gruppe III; Bedeutung aus Gruppe IV. Der Freiheitsgrad beträgt (3) zwischen Gruppen und (24) innerhalb von Gruppen (insgesamt = 27).

Wirkung der FUC-Behandlung auf die GRP78-mRNA-Genexpression. Die Werte werden als Mittelwert ± SD dargestellt. Die Daten werden als Mittelwert ± SD dargestellt. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung einer einfaktoriellen ANOVA mit Tukeys Post-Hoc-Test, dem Computerprogramm SPSS, durchgeführt. a–dSignifikanter Unterschied zwischen den Gruppen bei *p < 0,05. aBedeutung aus Gruppe I; bSignifikanz aus Gruppe II; cSignifikanz aus Gruppe III; Bedeutung aus Gruppe IV. Der Freiheitsgrad beträgt (3) zwischen Gruppen und (24) innerhalb von Gruppen (insgesamt = 27).

Wirkung der FUC-Behandlung auf die DPP4-mRNA-Genexpression. Die Werte werden als Mittelwert ± SD dargestellt. Die Daten werden als Mittelwert ± SD dargestellt. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung einer einfaktoriellen ANOVA mit Tukeys Post-Hoc-Test, dem Computerprogramm SPSS, durchgeführt. a–dSignifikanter Unterschied zwischen den Gruppen bei *p < 0,05. aBedeutung aus Gruppe I; bSignifikanz aus Gruppe II; cSignifikanz aus Gruppe III; Bedeutung aus Gruppe IV. Der Freiheitsgrad beträgt (3) zwischen Gruppen und (24) innerhalb von Gruppen (insgesamt = 27).

Wirkung der FUC-Behandlung auf die CHOP-mRNA-Genexpression. Die Werte werden als Mittelwert ± SD dargestellt. Die Daten werden als Mittelwert ± SD dargestellt. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung einer einfaktoriellen ANOVA mit Tukeys Post-Hoc-Test, dem Computerprogramm SPSS, durchgeführt. a–dSignifikanter Unterschied zwischen den Gruppen bei *p < 0,05. aBedeutung aus Gruppe I; bSignifikanz aus Gruppe II; cSignifikanz aus Gruppe III; Bedeutung aus Gruppe IV. Der Freiheitsgrad beträgt (3) zwischen Gruppen und (24) innerhalb von Gruppen (insgesamt = 27).

Das Milzgewebe der Kontrollgruppe zeigte eine normale Architektur mit normaler roter Pulpa und weißer Pulpa mit zentraler Arteriole. Auch die von der FUC-Gruppe behandelte Kontrolle zeigte eine normale Architektur des Milzgewebes. Das Milzgewebe der Gruppe III (Milzfunktionsstörung) zeigte eine gestörte Architektur in Form einer unregelmäßigen weißen Pulpa und einer verstopften roten Pulpa. Seine höhere Vergrößerung zeigte rote Pulpa mit extramedullärer Hämatopoese mit vielen Megakaryozyten und apoptotischen Körpern. Das Milzgewebe der Gruppe IV (durch FUC behandelte Milzfunktionsstörung) zeigte eine erhaltene Architektur mit klar definierter roter Pulpa und weißer Pulpa mit zentraler Arteriole (Abb. 6).

Gruppe I (a,b): Milzgewebe einer Kontrollratte mit normaler Architektur mit normaler roter Pulpa (blauer Pfeil) und weißer Pulpa mit zentraler Arteriole (roter Pfeil). Gruppe II (c,d): Milzgewebe einer mit FUC behandelten Kontrollratte, das eine normale Architektur mit normaler roter Pulpa (blauer Pfeil) und weißer Pulpa mit zentraler Arteriole (roter Pfeil) zeigt. Gruppe III (e,f): Milzgewebe einer Ratte mit Milzfunktionsstörung, das eine gestörte Architektur in Form von unregelmäßiger weißer Pulpa und verstopfter roter Pulpa zeigt. Seine höhere Vergrößerung zeigt rote Pulpa mit extramedullärer Hämatopoese mit vielen Megakaryozyten (rote Pfeile) und apoptotischen Körpern (blauer Pfeil). Gruppe IV (g,h): Milzgewebe in einer von FUC-Ratten behandelten Milzfunktionsstörung, das eine erhaltene Architektur mit klar definierter roter Pulpa (blauer Pfeil) und weißer Pulpa mit zentraler Arteriole (roter Pfeil) zeigt. Das linke Feld zeigt eine geringe Vergrößerung: ×200, Maßstabsleiste 100 μm. und das rechte Feld ist mit hoher Vergrößerung: ×400, Maßstabsbalken 50 μm.

Die Bcl-2-Expression im Milzgewebe der Kontrollgruppe zeigte eine positive Expression der roten Pulpa sowie der Mantelzone der weißen Pulpa, während das Keimzentrum der weißen Pulpa eine negative Bcl-2-Expression zeigte. Auch die Bcl-2-Expression in der von der FUC-Gruppe behandelten Kontrolle zeigte eine positive Expression der roten Pulpa. Die Bcl-2-Expression in der Gruppe III (Milzfunktionsstörung) zeigte eine negative Expression der roten Pulpa. Die Bcl-2-Expression in der Gruppe IV (durch FUC behandelte Milzfunktionsstörung) zeigte eine positive Expression der roten Pulpa (Abb. 7a – d). Es gab eine signifikante Abnahme der Bcl-2-Farbdichte und des mittleren Flächenprozentsatzes in Gruppe III (Milzfunktionsstörung) (0,23 ± 0,036, 4,68 ± 2,34) im Vergleich zur Kontrollgruppe (0,75 ± 0,17 bzw. 65,38 ± 3,5 (p < In Gruppe IV (0,64 ± 0,089, 55,61 ± 4,15) stieg sie im Vergleich zu Gruppe III (p < 0,05) signifikant auf normale Werte an (Abb. 7e,f).

(a) Gruppe I: Bcl-2-Expression in der Milz einer Kontrollratte, die eine positive Expression der roten Pulpa sowie der Mantelzone der weißen Pulpa (blauer Pfeil) zeigt, während das Keimzentrum der weißen Pulpa eine negative Bcl-2-Expression zeigte. 2 Ausdruck (roter Pfeil) [× 200]. (b) Gruppe II: Bcl-2-Expression in der Milz einer mit FUC behandelten Kontrollratte, die eine positive Expression der roten Pulpa zeigt [× 200]. (c) Gruppe III: Bcl-2-Expression in der Milz einer Ratte mit Milzfunktionsstörung, die eine negative Expression der roten Pulpa zeigt [× 400]. (d) Gruppe IV: Bcl-2-Expression in der Milz einer von FUC-Ratten behandelten Milzfunktionsstörung mit positiver Expression der roten Pulpa [× 400], Maßstab 50 μm. (e,f) Grafische Darstellung der morphometrischen Ergebnisse der Bcl-2-Farbdichte und des mittleren Flächenprozentsatzes. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung einer einfaktoriellen ANOVA mit Tukeys Post-Hoc-Test, dem Computerprogramm SPSS, durchgeführt. (a–d) Signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen bei *p < 0,05. (a) Bedeutung aus Gruppe I; (b) Signifikanz aus Gruppe II; (c) Signifikanz aus Gruppe III; (d) Signifikanz aus Gruppe IV.

Die aktuelle Studie hat gezeigt, dass eine 8-wöchige FUC-Behandlung die durch OXA verursachte Milzfunktionsstörung bei männlichen Ratten signifikant behandelt, wie unsere biochemischen, histopathologischen und immunhistochemischen Ergebnisse zeigen.

Unsere Ergebnisse zeigten, dass Ratten der Gruppe mit OXA-induzierter Milzfunktionsstörung ein signifikant erhöhtes OS zeigten, was durch den signifikanten Anstieg des MDA- und NO-Spiegels und den signifikanten Rückgang der Katalase belegt wird.

Übermäßige Mengen an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) schädigen die Zellen direkt, indem sie eine Lipidperoxidation und einen Proteinabbau mit anschließender DNA-Schädigung auslösen. Bemerkenswert ist, dass sich OS entwickelt, wenn die ROS-Produktion die Fähigkeit der natürlichen antioxidativen Abwehrkräfte der Zelle zur Sequestrierung übersteigt17.

Das OXA-induzierte OS hängt mit mehreren Faktoren zusammen, darunter der Tatsache, dass OXA eine mitochondriale Dysfunktion verursacht, indem es die mitochondriale DNA schädigt und die RNA-Expression von Cytochrom B unterbricht, was zu einer Störung der mitochondrialen Funktion führt, die eine antioxidative Therapie erforderlich macht18.

Darüber hinaus aktiviert eine mitochondriale Schädigung die Stickoxidsynthase (NOS), und die direkte Toxizität von NO wird durch die Reaktion mit Superoxid und schließlich die Bildung von Peroxynitrit deutlich erhöht, das wiederum die Tyrosine des Proteins in Nitrotyrosine umwandelt, was zu schwerem OS9 führt.

Unsere Ergebnisse zeigten auch, dass mit OXA behandeltes Milzgewebe eine signifikant verringerte NRF2-Expression aufweist, was ebenfalls auf OS hinweist. NRF2, ein zentraler Transkriptionsfaktor, spielt eine entscheidende Rolle bei der Produktion antioxidativer und entgiftender Enzyme. Die physiologische Bindung von Nrf2 an Ketch-ähnliches ECH-assoziiertes Protein (Keap1) wird durch OS gestört, was anschließend zu einer Hochregulierung der Transkription von durch Antioxidans-Response-Elemente (ARE) kontrollierten Genen führt. Dies wiederum reguliert die Expression einer Reihe von Antioxidans- und Phase-II-Arzneimittelmetabolisierungsenzymen wie HO-1 und NQO1, die OS19 hemmen.

Es wurde festgestellt, dass ein weiterer Faktor, der zur OXA-induzierten Milzfunktionsstörung beiträgt, die erhöhte Apoptose der Milzzellen ist, was durch den signifikanten Anstieg von Caspase3 und den signifikanten Rückgang von BCL-2 angezeigt wird, der in der aktuellen Studie gezeigt wurde, zusammen mit der zuvor berichteten hochregulierten Expression von Apoptose -verwandte Proteine ​​wie Bax. Die OXA-induzierte Aktivierung sowohl entzündlicher als auch apoptotischer Wege wurde in der aktuellen Studie auch durch die signifikant erhöhte Expression des Mapk1-Proteins in der Milz nachgewiesen. Bcl-2, ein Mitglied der Bcl-2-Protein-Superfamilie, befindet sich auf der äußeren Mitochondrienmembran und verhindert das mitochondriale Freisetzung von Cytochrom C und anderen proapoptotischen Molekülen in das Zytosol20.

Andererseits sind die extrazelluläre signalregulierte Kinase, die c-Jun N-terminale Kinase (JNK) und der p38 Mapk1-Weg alle Mitglieder der Mapk1-Familie. Der Mapk1-Signalweg induziert die p38-Phosphorylierung, aktiviert Transkriptionsfaktoren und beschleunigt schließlich den apoptotischen Prozess, was auf die ROS-induzierte Hochregulierung der JNK- und p38-MAPK-Wege hinweist12.

Frühere Studien erklärten, dass die OXA-induzierte Apoptose auf die erhöhte ROS-Produktion zurückzuführen ist, die mit der JNK/p38-MAPK-Aktivierung und dem Survivin-Abbau durch die p38-Aktivierung mit Nox1 verbunden ist 21 .

Dies verursacht viele proapoptotische Ereignisse, einschließlich p53-Aktivierung, Bax-Translokation, Freisetzung von Cytochrom C und Aktivierung von Caspase-3 und 9. Außerdem reguliert OXA den Calcium-N-Kanal hoch, was die intrazelluläre Calciumakkumulation erhöht und so die apoptotischen Mechanismen unterstützt18.

Darüber hinaus ist nach der OXA-Therapie der Spiegel des antiapoptotischen Proteins Bcl-2 deutlich verringert. Bcl-2 ist ein Mitglied der Bcl-2-Protein-Superfamilie, zu der auch antiapoptotische Proteine ​​gehören. Bcl-2 befindet sich auf der äußeren Mitochondrienmembran und verhindert die Freisetzung proapoptotischer Moleküle aus den Mitochondrien in das Zytosol, wie beispielsweise Cytochrom C15.

Ein weiterer vorgeschlagener Mechanismus für OXA-induzierte Apoptose besteht darin, dass es die tumorassoziierte NADH-Oxidase (tNOX) hemmen kann, wodurch das NAD+/NADH-Verhältnis der Zelle verringert und die SIRT1-Deacetylaseaktivität über die tNOX-induzierte Modulation der NAD+-SIRT1-Achse gehemmt wird das führt zur Apoptose22.

Die aktuelle Studie berichtete über OXA-induzierte entzündliche Veränderungen im Milzgewebe, die durch den signifikanten Anstieg von TNF-α und IL-6 angezeigt wurden. Der entwickelte Entzündungsprozess trug, wie oben erwähnt, zur Schädigung des Milzgewebes und zur Apoptose bei. In Übereinstimmung mit unseren Ergebnissen17 berichteten wir über einen deutlich erhöhten Milz-TNF-α, IFN-γ und IL-17 bei OXA-behandelten Mäusen mit nachfolgender starker zytotoxischer Immunantwort, Apoptose und Milzschädigung.

Die komplexe, voneinander abhängige Beziehung zwischen Entzündung, OS und Apoptose, die durch die OXA-Behandlung ausgelöst wird, kann wie folgt weiter erklärt werden. TNF-α aktiviert Caspase-3, was Nekrose verursacht und den apoptotischen Weg auslöst. OS stimuliert viele Entzündungswege, wie den Kernfaktor (NF-κB) und die Pyrindomäne der NLR-Familie mit 3 (nlrp3), mit anschließender hochregulierter Expression von Entzündungszytokinen. Darüber hinaus führt die oben erwähnte ROS-induzierte Auslösung der JNK- und Caspase-Signalwege auch zu einer durch TNF-α17 induzierten Apoptose.

Darüber hinaus zeigten unsere Ergebnisse einen OXA-assoziierten ER-Stress, der durch die signifikant erhöhte Expression der Proteinspiegel von GRP78, CHOP und DPP4 im Milzgewebe belegt wird. Diese drei Proteine, auch als Unfolded Protein Response (UPR) oder ER-Stress-Antwort bekannt, sind die Vermittler der Signalkaskade, die für die Erhöhung der Proteinfaltungskapazität als Reaktion auf ER-Stress als Methode zur Wiederherstellung der Homöostase der Zelle verantwortlich ist23. Darüber hinaus ist ein ROS-Überschuss auch mit ER-Stress verbunden, wie in Lit. 24 berichtet, was darauf hindeutet, dass die OXA-Behandlung mit Apoptose eine häufige Folge von ER-Stress und der Aktivierung des CHOP-Signalwegs ist23.

Interessanterweise führte die OXA-Behandlung neben der Milzfunktionsstörung zu einem signifikanten Rückgang der Erythrozyten und Leukozyten, wie in der aktuellen Studie gezeigt wurde. Darüber hinaus wurde über eine In-vitro-Toxizität von OXA in Form des Auftretens von polychromatophilen Retikulozyten oder missgebildeten Erythrozyten wie Sphärozyten berichtet, was auf die Fähigkeit von OXA zurückzuführen ist, sich an Hämoglobin und Zytokine zu binden, die bei zellulärem Stress ausgeschieden werden, was auf eine DNA-Schädigung hinweist10.

Die Wirkung von OXA auf Milzgewebe ist bei Tieren und Menschen offensichtlich, und die histopathologischen Ergebnisse der aktuellen Studie stimmen mit anderen früheren Berichten überein. Die histopathologische Untersuchung der OXA-Gruppe zeigte eine gestörte Architektur und apoptotische Körper, also eine Funktionsstörung der Milz. Diese Veränderungen spiegeln die chemischen Veränderungen wider, die im Milzgewebehomogenat festgestellt wurden.

Die Ergebnisse der aktuellen Studie zeigten, dass FUC das OS lindern kann, was durch die signifikante Abnahme von MDA und den signifikanten Anstieg der Katalase angezeigt wird. Die signifikante Hochregulierung der NRF2-Proteinexpression in der Milz beweist auch die verbessernde Wirkung von FUC auf das OS.

Früheren Studien zufolge ist FUC ein starkes Antioxidans und Radikalfänger. Der Zusammenhang zwischen dem Sulfatgehalt und der Radikalkapazität in Superoxiden zum Abfangen war positiv, und das Verhältnis von Sulfat- zu FUC-Aktivität war ein wirksamer Indikator5.

Diese Berichte wurden durch die Arbeit von Ref. 25 gestützt, die zeigte, dass die aktive FUC-Sulfatgruppe die antioxidative Wirkung von FUC steigert, die wiederum die Fenton-Reaktion und die ROS-Erzeugung stoppen kann, indem sie Übergangsmetallionen chelatisiert, die für eine Kette freier Radikale notwendig sind Reaktion zusätzlich zur Bildung von Metallkomplexen.

In einer weiteren Analyse wurde die Neutralisierung des freien NO-Radikals bei 1 mg/ml FUC in S. polycystum vollständig gezeigt, was darauf hindeutet, dass FUC eine hohe NO-Fängerfähigkeit aufweist5.

Diese Mechanismen stehen im Einklang mit26, die hinzufügten, dass FUC LPO hemmte, den NO-Spiegel senkte und die Antioxidantienwerte nahezu auf normale Werte erhöhte.

Es besteht kein Widerspruch zwischen diesen Ergebnissen und dem Bericht von Ref. 1, dass FUCs dabei helfen, ROS wie Hydroxyl-, Peroxyl- und Superoxidradikale abzufangen und SOD, Katalase und Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD) zu steigern.

In der vorliegenden Studie induzierte FUC eine signifikant hochregulierte Expression von Nrf2. Eine Erklärung für diese Ergebnisse liefert die FUC-induzierte erhöhte GSK-3β-Phosphorylierung, insbesondere da die Glykogensynthasekinase-3β (GSK-3β) das vorgeschaltete Molekül des Nrf2-Signalwegs ist27.

FUC zeigte auch eine starke entzündungshemmende Aktivität, was durch die signifikante Abnahme von TNF-α und IL-6 im Milzgewebe angezeigt wird. Darüber hinaus wurde berichtet, dass FUC die Rekrutierung von Leukozyten hemmt, L-Selectin blockiert und die Zell-Zell-Wechselwirkungen behindert, was sowohl in unseren Ergebnissen als auch in den Ergebnissen von Ref.28 in Form einer fehlenden Infiltration entzündlicher Zellen im Vergleich zu deutlich wird die berauschten Ratten, wie durch Ergebnisse mit26 bestätigt.

In Übereinstimmung mit der oben erwähnten entzündungshemmenden Wirkung zeigte die aktuelle Studie eine FUC-induzierte herunterregulierte Expression von NFκB, was durch die Ergebnisse von Ref.1 bezüglich der Herunterregulierung von NFκB, Proteinkinase B, extrazellulärer signalregulierter Kinase und c- bestätigt wird. Jun N-terminale Kinase und p38-Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Expression. Darüber hinaus reduzierte es den LPS-verstärkten Anstieg der Serumspiegel von TNF-α, IL-1β und IL-6 bei Mäusen und reduzierte die durch Aspirin verursachten Seth-induzierten PGE2- und IL-6-Plasmaspiegel.

Darüber hinaus zeigten unsere Ergebnisse auch, dass FUC die Expression von Milz-MAPKs herunterregulierte. Dieser Befund lässt sich durch die Hemmung der ROS-Produktion durch FUC erklären, die ein wichtiger Auslöser für die Mapks-Aktivierung sind29.

Interessanterweise zeigte unsere Arbeit auch, dass FUC ein Antiapoptotikum ist, was durch den verringerten Caspase-3-Spiegel und die erhöhte Expression von Bcl-2 belegt wurde, was durch die immunhistochemische Färbung bestätigt wurde. Diese Ergebnisse stimmen mit der Arbeit von Ref. 30 überein, die zeigte, dass FUC die Hepatozyten-Apoptose durch Hochregulierung von p42/44 Mapk-abhängigem NDRG-1/CAP43 und VMP-1 verringerte.

Darüber hinaus hemmte FUC die intrinsische und extrinsische Apoptose, die durch die Signalwege TRADD/TRAF2 und JAK2/STAT1 vermittelt wird, die durch TNF-α und IFN-γ induziert werden. Diese Berichte stellten Methoden zum Schutz vor Milzapoptose und Funktionsstörungen dar31.

Darüber hinaus führte die FUC-Behandlung zu einer signifikanten Herunterregulierung der Expression der Proteinspiegel von GRP78, CHOP und DPP4 im Milzgewebe, was eine Verbesserung des ER-Stresses belegt. Der Rückgang des ER-Stresses kann auf die effiziente Hemmung der MAPK-Aktivierung (p-JNK und p-P38) durch FUC zurückgeführt werden, wie aus unseren Daten und dem Bericht von Ref. 29 hervorgeht.

Andere Daten deuten darauf hin, dass FUC die Milzfunktionsstörung durch die Aktivierung von AKT und Mapk schützt und dadurch den ER-Stress verbessert29.

Darüber hinaus zeigte die vorliegende Studie, dass FUC die Anzahl der Leukozyten und Erythrozyten signifikant erhöhte, was die früheren Ergebnisse stützt, wonach FUC ein Stimulator der Hämatopoese ist32.

Diese Ergebnisse stimmten mit früheren Berichten überein, die viele Mechanismen umfassen, darunter die Mobilisierung von Leukozyten aus dem Knochenmark in das periphere Blut, eine verstärkte Differenzierung der mobilisierten CD34+-Zellen in Leukozyten und die antibakteriellen und antiviralen Eigenschaften von FUC33.

Letztendlich konnte die FUC-Behandlung diese pathologischen Effekte erfolgreich lindern, was durch die normale Architektur mit normaler roter Pulpa (blauer Pfeil) und weißer Pulpa des Milzgewebes in der mit FUC behandelten Gruppe belegt wurde, was die oben genannten verbesserten Parameter des Milzgewebes bestätigt.

Wir kamen zu dem Schluss, dass FUC vor einer durch OXA verursachten Milzfunktionsstörung schützen kann, indem es auf die endoplasmatische Stressdynamik abzielt und den durch OXA verursachten oxidativen, entzündlichen und apoptotischen Stress im Milzgewebe verbessert.

Unsere Daten legen nahe, dass FUC als vielversprechende adjuvante Therapie zur Linderung der durch OXA verursachten Milzfunktionsstörung eingesetzt werden kann. Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um die Sicherheitsgrenzen, die Toxizität und die Auswirkungen auf das Milzgewebe vollständig zu verstehen.

Unsere Daten legen nahe, dass Fucoidan als vielversprechende prophylaktische Therapie zur Linderung von Milzschäden durch OXA-Gabe eingesetzt werden kann. Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um seine Sicherheitsgrenzen und Toxizität vollständig zu verstehen, seine Wirkung als Behandlung und nicht als Prophylaxe der toxischen Wirkung von OXA auf die Milz zu untersuchen und den Wirkungsmechanismus seiner konservierenden Wirkung auf die Leukozyten- und Erythrozytenzahl zu verifizieren. Darüber hinaus muss der Mechanismus der Wirkung von Fucoidan auf die Apoptose weiter untersucht werden, um festzustellen, ob er direkt oder indirekt durch seine Wirkung auf die ER-Dynamik vermittelt wird.

Alle Daten, die den Befund der aktuellen Studie stützen, sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich. Für diesen Artikel gilt die Datenfreigabe, da in dieser Studie neue Daten analysiert wurden.

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Open-Access-Finanzierung durch die Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) in Zusammenarbeit mit der Egyptian Knowledge Bank (EKB). Diese Studie wurde aus Eigenmitteln finanziert.

Abteilung für Medizinische Physiologie, Medizinische Fakultät, Universität Tanta, Tanta, Ägypten

Eman H. Basha, Heba Faheem und Yasmeen M. El-Harty

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Amira M. ElShamy & Hoda A. Ibrahim

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Nehal AE Heabah

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Radwa Awad

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Radwa Ismail & Rabab M. Amer

Abteilung für Medizinische Pharmakologie, Medizinische Fakultät, Universität Tanta, Tanta, Ägypten

Ola M. Salem

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EHB, AMES, MAS, NAEH, RA, RI, RMA, OMS, HF, YME-H. schrieb den Haupttext des Manuskripts. EHB, AMES, HF und YME-H. vorbereitete Feigen. 1-5 und NAEH, RI, RMA vorbereitete Abb. 6 und 7. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft. HAI beteiligte sich an der Überarbeitung.

Korrespondenz mit Radwa Ismail.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Basha, EH, ElShamy, AM, Ibrahim, HA et al. Die voraussichtliche Wirkung von Fucoidan auf die durch Oxaliplatin verursachte Milzfunktionsstörung bei männlichen Ratten durch endoplasmatische Stressdynamik. Sci Rep 12, 22147 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-25441-6

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Eingegangen: 21. März 2022

Angenommen: 30. November 2022

Veröffentlicht: 22. Dezember 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-25441-6

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